有流行病學預測報道表明，在未來不遠的日子，不孕癥將成為僅次于心腦血管疾病和腫瘤疾病的第三大疾病。但隨著輔助生殖技術在全球的迅速發展，我國的應用也日趨成熟，也因此造福了成千上萬的不孕癥夫婦。

 

在整個輔助生殖過程中，黃體支持都是必不可少的關鍵環節。促排卵、取卵，自身黃體功能不足，助孕后先兆流產、復發性流產都涉及黃體支持治療。尤其是在激素替代（HRT）、凍融胚胎移植（FET）周期中，女性沒有自身黃體生成，黃體支持治療尤為重要。2015年頒布的中國專家共識——《黃體支持與孕激素補充共識》里也強調，行HRT-FET需完全使用外源性激素藥物替代黃體功能^[1]。

 

 

 

2021年發表在Reproductive Biology and Endocrinology 的最新文獻（A 10-year follow‐up on the practice of luteal phase support using worldwide web‐based surveys）做了一項10年隨訪研究^[2]。有意思的是，這是一個真實世界研究，它評估了10年來在全球輔助生殖技術中采用黃體支持的臨床應用情況。

 

該文獻通過網絡調查、臨床文獻薈萃分析和指南做分析評估，結果顯示，黃體支持治療得到了多數專家的認可，近10年來都保持著重要地位。并且該文獻的調查結論還顯示，在選擇黃體支持治療方案時，雖然有個人經驗、藥物成本、用藥便利性等因素影響，但大多醫生還是會選擇已有循證醫學證據的方案，主要包括以下內容：

 

| a．輔助生殖的黃體支持建議在取卵后當日至取卵后3天內

 

輔助生殖中黃體支持治療的目的是填補黃體孕激素分泌的空白。黃體支持的治療時間很重要，過早施用可能導致子宮內膜提前和胚胎-子宮內膜不同步，延遲給藥可能不足以支持子宮內膜發育，干擾子宮內膜容受性。

 

國內2021年發表的《孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實踐指南》中明確指出，在新鮮胚胎移植黃體支持中，補充孕激素的最佳開始時間在取卵后當日至取卵后3天內^[3]。

 

 

而該篇文獻的調查結果顯示，大多數醫生是在取卵當天（2019年調查中為 48.7%）或取卵收集后第二天（2019年調查中為 36.3%）開始使用黃體支持治療，這種做法也與歐洲人類生殖和胚胎學會（ESHRE）指南的建議相符，10年來并沒有明顯重大變化。

 

| b．輔助生殖的黃體支持建議治療時間為孕8～12周

 

關于黃體支持治療的持續時間，在臨床使用時有不同看法。該文獻指出有meta分析的研究結論顯示在孕4周內結束黃體支持治療的效果與延長使用時間并無顯著差異，但目前臨床上還是沒有廣泛采用早期停止黃體支持治療的方法。

 

該文獻調查結果也表明，全球大多數臨床醫生會繼續黃體支持治療直到孕8～12周。這種趨勢在過去10年內沒有改變，在沒有足夠有效、明確的循證醫學證據出現前，不建議改變現在的做法，未來也需要更多高質量的研究數據來進一步確定黃體支持治療的持續時間。

 

| c．黃體支持的不同給藥途徑

 

在黃體支持治療中，常用的孕酮給藥途徑包括肌內注射、經陰道及口服給藥。目前對于黃體支持方案的藥物選擇尚無統一標準，面對不同的給藥方式、給藥頻率以及各種藥物的副作用和不同的藥品價格時，患者的依從性和滿意度有所不同。此外，輔助生殖過程中不同內膜的黃體支持方案也有所不同。因此，臨床上在決定黃體支持治療時，需要結合上述因素，根據患者的病情、治療方案做個體化選擇。

 

肌內注射黃體酮是傳統給藥方式，效果確切，但有明顯缺點：患者的便利性和治療的依從性較差，還有引起過敏和無菌膿腫的風險。研究顯示，陰道用藥與肌肉注射同樣有效，且使用方便、安全，患者可以自己在家使用。

 

文獻指出在更新的Cochrane薈萃分析中，陰道用藥和肌內注射的療效和安全性沒有顯著差異。在該研究調查中，絕大多數受訪者傾向于陰道用藥的方式，陰道用藥的使用率也從2009年的64 %上升到2019年的74.1%。因此，曾經被認為是金標準途徑的肌內注射已逐漸被以陰道給藥為主流的其他用藥方式所替代。

 

陰道用黃體酮可以避免肌內注射的缺點，有從陰道直接轉運到子宮的獨特性以及子宮的「首過效應」：陰道用黃體酮優先作用于子宮，子宮局部孕酮濃度高，給子宮提供更適合胚胎植入及著床的條件^[4]。并且陰道用黃體酮比較便利，不良反應少，患者依從性好，接受度和滿意度比較高。

 

目前不同給藥方式的劑量尚無完全統一標準，口服用藥有頭暈、嗜睡等副反應，其生物利用度較低，現在不推薦單獨應用于黃體支持治療。2015年《黃體支持與孕激素補充共識》推薦肌肉注射黃體酮使用劑量為40～100mg/d，陰道用微粒化黃體酮為300～800 mg/d^[1]。可根據患者對多次陰道用藥的耐受程度、陰道舒適度及經濟水平等綜合考慮個體化的陰道用黃體支持用藥方案。

 

除了補充孕酮之外，該文獻還提到其他黃體支持治療方式的評估結論如下：

      ? 目前臨床對黃體支持治療時使用雌激素的種類、給藥途徑以及劑量和時間的最佳方案均沒有達成共識，臨床一般以經驗性用藥為主，黃體期支持治療對于雌二醇是否推薦使用存在部分爭議。

      ? 使用hCG進行黃體期支持治療的概率非常低，2009年為4 %，2019年只有1%。

      ? GnRH激動劑用于黃體支持治療的方法尚未通過大型隨機對照實驗，不能確定安全性，僅限于臨床試驗中使用。

 

       小結及展望

在輔助生殖技術中，黃體支持治療是維持妊娠必不可少的關鍵環節，也是現在國內外的熱點研究問題。

從該項長達10年的真實世界研究中我們了解到輔助生殖過程中，黃體酮類藥物是用于黃體支持治療的主要孕激素。在國際相關指南中陰道用藥在這10年中一直作為黃體支持治療的首選，且使用率在逐漸增加，是臨床可替代肌肉注射黃體酮的首選黃體支持藥物。

目前國內外關于輔助生殖領域的臨床及基礎研究都十分活躍，不斷有新的循證證據涌現。但時至今日，臨床研究者對黃體支持的監測、藥物類型、劑量、用藥途徑、起始時間、維持時間等內容仍有爭議，無法完全形成統一共識。

最后關于孕酮監測目前在臨床是否有意義這個問題，有證據表明并不是所有的黃體支持藥物都能表現為血清水平升高，因此不需要監測血清孕酮水平及其變化^[3]。也有研究指出血清孕酮濃度與活產率有關，并提出使用激素替代療法（HRT）在FET中監測的重要性。盡管在常規實踐中通常不進行孕酮的監測，但測量的最佳時間和存在低值時的進一步適應性管理仍有待確定^[5]。

所以在未來，我們需要更多新的研究和高質量的循證醫學證據來佐證，并由此制定標準化的黃體支持方案，更高效地應用于大范圍的人群。

東信靜青^®黃體酮栓為天然孕激素，經陰道給藥，陰道黏膜迅速吸收后直接轉運至子宮，使得子宮肌層局部藥物濃度較高，從而使子宮治療效果最佳，潛在副反應最小。無肝臟首過效應，無有效成分失活，不良反應小，同時其獨特水溶性基質-硬脂酸聚烴氧(40)酯，能增加藥物的分解和生物利用度，在人體腔道中快速溶解，高效吸收，無固體殘留。其是黃體支持和孕激素補充的優選給藥方式，將為更多需求人群提供更高效、更舒適的用藥服務。

參考文獻：

[1]. 孫赟,劉平,葉虹,伍瓊芳,劉欣燕,楊慧霞,李蓉,喬杰.黃體支持與孕激素補充共識[J].生殖與避孕,2015,35(1):1-8.

[2]. Gon Shoham, Milton Leong, Ariel Weissman. A 10-year follow‐up on the practice of luteal phase support using worldwide web‐based surveys[J] Reproductive Biology and Endocrinology.2021 Jan 26;19(1):15. doi: 10.1186/s12958-021-00696-2.

[3]. 中國醫師協會生殖醫學專業委員會.孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實踐指南[J].中華生殖與避孕雜志,2021,41(2):95-105.

[4]. 曹羽明,杜二球,張穎,張元珍.輔助生殖過程中不同給藥途徑進行黃體支持的療效評價[J].生殖醫學雜志,2018,27(4):327-334.

[5]. Isabelle Cédrin-Durnerin,Tiphaine Isnard,Sarah Mahdjoub,et al.Serum progesterone concentration and live birth rate in frozen–thawed embryo transfers with hormonally prepared endometrium[J].Reprod Biomed Online. 2019 Mar ;38(3):472-480.  doi: 10.1016/j.rbmo.2018.11.026.

 

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